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  1. 共筆專用表 血栓溶解劑藥品禁忌 (Medication Consideration of Intravenous Alteplase in Acute Ischemic Stroke)

    ▲美國心臟醫學會對使用血栓溶解藥品 Alteplase 時,藥品的考量建議。

    急性缺血性中風 (acute ischemic stroke, AIS) 標準的沒死也半條命的疾病,因為腦血管阻塞,造成腦部缺血、神經功能受損。

    血栓溶解藥品,尤其是 Alteplase (rt-PA) 是標準治療,現在還有血管內介入法,但血栓溶解藥品還是最廣泛用於治療AIS的藥品。

    長久以來,使用 Alteplase 有許多「排除條件」,大多是根據最早 NINDS 研究的排除條件而來。

    因為血栓溶解劑最大的問題就是「出血」,在ECASS III研究中,於中風症狀發生後3~4.5小時,使用血栓溶解劑發生顱內出血的機率為2.8%,比起沒使用的0.2%,增加了2.6%

    使用血栓溶解劑前,為了降低出血風險,請確認您的病人是否正在使用這些藥品?

    “須根據抗凝血藥品種類與檢驗結果決定”

    第一個場景是,正在使用抗凝血藥品的病人,例如心房顫動,可能使用的藥品是 VKA (如warfarin)、NOAC (如 dabigatran、rivaroxaban等)。

    (1) 使用VKA:需確認 INR 低於1.7,才能考慮使用 Alteplase,如果 INR 高於 1.7,是不建議的。

    (2) 使用NOAC:根據美國心臟醫學會的建議,因為目前並沒有安全性資料,除非凝血功能完全正常 (包括凝血功能時間、血小板數目等)、或距離最後一次服藥已經超過48小時,不然不建議使用 Alteplase。

    (3) 使用LMWH:雖然這種狀況比較少見,但只要24小時內使用一劑LMWH (如 enoxaparin),就不建議使用 Alteplase。

    “抗血小板藥品雖然增加出血風險,但利大於弊”


    ▲美國心臟醫學會對正在使用抗血小板藥品,接受Alteplase治療的建議。

    另一個場景是使用抗血小板藥品,這類藥品可能單獨使用,例如 Aspirin,也可能合併兩種,例如 Aspirin +  Clopidogrel。

    根據大型研究的「事後分析 (post-hoc analysis)」,接受 Alteplase 治療前,正在使用抗血小板藥品,並不會顯著影響 Alteplase 的效果。

    但出血風險會比較高,以SITS-ISTR研究結果為例,接受 Alteplase 前,正使用 Aspirin,有症狀顱內出血風險增加1.8倍,而正使用 Aspirin + Clopidogrel 則是增加3.2倍

    但美國心臟醫學會認為,使用 Alteplase 帶來的好處還是大於風險,因此建議當評估後,仍然可以使用血栓溶解藥品治療。

    強烈建議~這些排除、納入條件都要用最簡單、直覺的文字標準化,緊急的時候才不會手忙腳亂的喔!

  2. 共筆專用表 免疫球蛋白完全攻略 (Use of IVIG in Human Diseases)

    ▲市面上常見的免疫球蛋白劑型。

    免疫球蛋白 (immunoglobulin) 被用於治療許多「不常見」的疾病,早期我們都會把這類神秘且神奇的武器簡稱為「IVIG (intravenous immunoglobulin)」但這些免疫球蛋白,不是只有靜脈注射劑型喔。

    這些藥品有非常高「出錯」的風險,因為用到的疾病少見且給藥方式複雜:通常不只有給「單一劑量」,比如說要多瓶、還要輸注。

    更討厭的,市面上叫做「IVIG」的還不只一種,今天來複習一下,這些都叫做「IVIG」的藥品差異,以及使用上需要注意的大小事。

    “不同的「IVIG」使用的適應症略有不同”

    IVIG適用的範圍非常廣泛,舉凡與免疫失調有關的疾病,幾乎都看得到這些藥品的蹤影,這些疾病包括:

    (1) 原發性免疫缺乏 (primary immunodeficiency, PI):IVIG扮演的角色是「補充免疫球蛋白」。PI容易有反覆且不尋常的感染,藉由補充免疫球蛋白來提升免疫力。

    (2) 免疫相關的血小板缺乏紫斑症 (immune thrombocytopenic purpura, ITP):這是一種與免疫有關的血小板低下,研究顯示,高劑量IVIG對於提升血小板數量的效果,顯著比使用類固醇優。

    編按:也有文獻寫的是「體質特異性相關的 (idiopathic)」

    編再按:其他已被證實使用IVIG有幫助的自體免疫疾病包括:Grave氏症引起的眼睛病變、皮肌炎 (Dermatomyositis)、HSP (Henoch-Schonlein purpura)、抗磷脂抗體症候群、血管炎、輸血後引起的紫斑症、紅斑性狼瘡等。

    (3) 感染相關的疾病:川崎氏症 (Kawasaki disease, KD)、器官移植後的巨細胞病毒肺炎、新生兒敗血症、腸病毒引起的腦脊髓膜炎、細菌毒素休克症候群 (toxic shock syndrome) 等。

    其中川崎氏症是一種影響「中等尺寸血管」的血管炎 (vasculitis)。IVIG加上Aspirin,是目前KD的標準治療,在症狀開始的頭十天使用,避免之後因為血管發炎發生冠狀動脈血管瘤。

    用於KD的劑量為「2 gm/kg」單一劑量,通常在一天內開始退燒、發炎相關指數改善。

    “免疫球蛋白雖來自人類,但仍有副作用”


    ▲免疫球蛋白也有副作用,輸注相關、栓塞副作用都值得注意。

    雖然現在的免疫球蛋白都是「人類的」,但不代表就沒有副作用喔!

    輸注反應、栓塞 (各式血管栓塞,例如腦血管、冠狀動脈、深部靜脈等)、甚至因為輸注引起的急性肺損傷 (transfusion related acute lung injury, TRALI)

    免疫球蛋白的劑量計算,多以「g/kg」計算,以「Privigen」來說,用於ITP的建議總劑量為「1 g/kg」分成連續兩天給藥。

    以60-kg體重來算,就是60 g (50-mL一瓶,共要12瓶),分成兩天給與,不可以生理食鹽水稀釋,只能以「5%葡萄糖液 (D5W)」稀釋,滴注超過30分鐘。

    免疫球蛋白好多種,請一定要看當地使用的是哪一種,決定使用劑量、如何使用,及最佳的使用方式!!
  3. 臨床藥學 抗凝血藥品劑量轉換 (Dosing Considerations in Transition of Anticoagulants)
    ▲抗凝血藥品轉來轉去,令人頭暈啊!

    不知道為什麼,我們跟抗凝血藥品 (anticoagulants) 特別有緣~

    任何地方塞住,都看得到他們的身影,自從多了許多選擇,轉來轉去的機會就更多了!

    尤其是許多栓塞疾病的急性期,難免都會用到注射劑型的抗凝血藥品。

    過了幾天後,打也打夠了,就想換吞的了。

    這時候該怎麼轉換呢?

    “注射轉口服,要注意要不要重疊”


    ▲從NOAC或Warfarin轉回注射劑型抗凝血藥品。

    新型抗凝血藥品的作用快速,不像以前Warfarin,文獻上記載的要等五到七天

    拜託,現在一分鐘幾十萬上下的,這樣的藥品性質實在是不OK。

    為了要調整劑量、頻繁監測、交互作用一大堆,實在看不出繼續使用warfarin的優勢在哪裡?

    但實務上,抗凝血藥品之間該如何轉來轉去呢?

    從注射劑型抗凝血藥品轉換至口服抗凝血藥品,轉到W (warfarin) 最容易漏掉的是要重疊一段時間,直到INR達標。

    代表這段時間,頻繁監測跑不掉。

    ▲再從Warfarin轉到NOAC。

    轉到新型口服抗凝血藥品就簡單許多 (見圖)。

    倒過來時,一樣是W比較麻煩,要等到INR掉下來才開始下一步驟。

    又是一個頻繁監測的開始。

    口服藥品之間也會轉來轉去的,就像圖中的例子,在臨床上都可能發生!


    ▲最後一個場景是NOAC互轉,頭暈了嗎?

    例如不得已要鼻胃管灌食,Dabigatran就不適合開膠囊,因為會顯著增加吸收,且難以預測增加多少。


    這時候就是不得已的時刻,要轉換為其他藥品,要根據當時的腎功能決定停藥時間。

    轉來轉去轉到頭暈,記得服用我們的表格,讓你不再暈~

    資料來源:US DailyMed Production Information (本次資訊多根據美國仿單、藥品資料庫建議) 
  4. 臨床藥學 秋水仙素預防開心手術後症候群 (Colchicine for Prevention of Postpericardiotomy Syndrome and Postoperative Atrial Fibrillation)

    ▲COPPS-2研究顯示,秋水仙素可能顯著降低心包膜切開術後症候群風險。

    心臟手術後約有三分之一的人會發生這些問題,例如手術後的心律不整 (主要是心房顫動)、心包膜切開術後症候群 (postpericardiotomy syndrome) 或心包膜、肋膜積水。

    其中心包膜切開術後症候群的症狀大部分跟發炎反應有關,例如發燒、心包膜炎 (pericarditis)肋膜炎 (pleuritis),甚至是很嚴重的心包填塞 (pericardial tamponade)

    秋水仙素 (colchicine) 自古以來被用於治療許多發炎性疾病,包括最廣為人知的痛風關節炎。

    也被專家們用於嘗試可不可以預防這些手術後的併發症呢?如果可以,是什麼機轉呢?

    "隨機分派研究顯示,秋水仙素可能減少部分併發症"


    ▲要使用Colchicine用於心包膜切開術後症候群的考量。

    COPPS-2研究是一項隨機分派、雙盲、多中心研究,找了360位接受心臟手術的受試者,隨機分派成兩組後開始研究。

    秋水仙素組 (colchicine 0.5 mg BID) 從開刀前48~72小時開始吃,直到開刀後一個月。

    另一組不多說就是安慰劑。

    研究結果發現:

    (1) Colchicine組的心包膜切開術後症候群發生率顯著較低,NNT 10人,代表每治療10人,減少一人發生心包膜切開術後症候群。

    (2) Colchicine組的術後心房顫動、心包膜、肋膜積水風險都與安慰劑組沒有顯著差異。

    (3) Colchicine組的副作用風險較高,NNH 12人,代表每治療12人,增加一人發生副作用。

    副作用以"腸胃道不適"為主,但秋水仙素絕對不是一個很安全的藥品,過量適用或是腎功能不好的狀況,都可能產生毒性喔!

    至於"為什麼秋水仙素可以減少心包膜切開術後症候群的原因,作者們的推測是秋水仙素會抑制微管束 (microtubule) 的組合,而微管束又是腎上腺受體的調控所需。

    因此秋水仙素可能藉由調控手術後的交感與副交感神經活性,及前面已經提過的影響發炎反應而有效果。

    結語:根據單一隨機分派研究,術前開始使用秋水仙素,可能減少心包膜切開術後症候群風險,但對於手術後心律不整、心包膜積水等,並沒有幫助。

    資料來源:Colchicine for Prevention of Postpericardiotomy Syndrome and Postoperative Atrial Fibrillation The COPPS-2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2014;312(10):1016-1023. 
  5. 臨床藥學 瓣膜置換後抗凝血藥品該怎麼用 (Antithrombotic Prophylaxis After Prosthetic Heart Valves Implantation)

    ▲瓣膜置換後,如何預防栓塞呢?請看最新指引整理。

    瓣膜是心臟維持正常功能的重要推手,瓣膜破損、功能不全,甚至因為感染附著贅生物 (vegetation),都會顯著影響心臟功能。

    一但瓣膜損壞,心臟外科醫師可能會考慮用外科手術修補或置換人工瓣膜,這些置換的人工瓣膜,畢竟是「外來物」,可能增加栓塞的風險。

    可以想像一下在原本通行無阻的道路,突然加了一個人工路障,雖然一樣可以通行,但總是卡卡,也可能在人工路障附近就塞車了。

    因此,使用抗凝血或是抗血栓藥品預防栓塞,是這些接受瓣膜置換的病人可能會遇到的事情。

    “國際指引對栓塞預防的建議略有不同”

    根據美國心臟醫學會 (ACC/AHA)、歐洲心臟醫學會 (ESC) 與美國胸腔醫學會 (ACCP) 的建議,瓣膜置換後預防栓塞的建議請參考下表:


    ▲美國心臟醫學會、歐洲心臟醫學會、美國胸腔醫學會的指引建議。

    根據美國心臟醫學會於2017年更新的建議:

    「機械性 (mechanical) 瓣膜」:建議使用「VKA」例如Warfarin,預防栓塞,建議維持INR在2.5,範圍為2~3。

    不建議使用口服新型抗凝血藥品 (NOAC),如Xa凝血因子抑制劑直接凝血酶抑制劑 (direct thrombin inhibitors)

    「生物性 (bioprosthetic) 瓣膜」:原則上以「Aspirin」(75-100 mg/天) 為主,置換後前三個月,可考慮加上VKA。

    「經導管主動脈置換瓣膜 (TAVI)」原則上以「Aspirin」(75-100 mg/天) 為主,置換後的前六個月,可考慮加上clopidogrel。



    ▲ARTE研究結果顯示,TAVI後加上Clopidogrel沒有比較好。

    而歐洲心臟醫學會的建議是:

    根據裝置瓣膜後發生栓塞的風險以及病人栓塞風險決定:

    機械性瓣膜:所有病人都要終生服用口服抗凝血藥品。

    生物性瓣膜:

    (1) 有栓塞危險因子 (如二尖、三尖瓣置換、心房顫動、過去曾有靜脈栓塞病史等) 建議使用VKA。

    (2) 主動脈瓣置換後的前三個月可以「考慮」口服抗凝血藥品。

    至於使用VKA的預防目標,歐洲心臟醫學會建議根據「瓣膜種類」與「栓塞風險」決定:

    低致栓塞風險瓣膜:INR 2.5,如果有栓塞風險,則上調至3.0。

    中致栓塞風險瓣膜:INR 3,如果有栓塞風險,則上調至3.5。

    高致栓塞風險瓣膜:INR 3.5,如果有栓塞風險,則上調至4.0。

    編按:看到這樣的INR建議,在本地是不可能達到的,因此這邊的建議提供參考。

    資料來源:2017 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J. 2017;38(36):2739-91. 

    “接受TAVI後,加上Clopidogrel沒有比較好”

    研究顯示,經導管主動脈瓣置換術 (TAVI) 後,合併Clopidogrel與Aspirin,相較於只使用Aspirin,不但沒有降低死亡、中風/TIA風險,還增加重大或危及生命出血風險。

    但這項研究有許多缺陷,包括因為資金不足而提早結束研究、沒有達到預期的收納人數與追蹤時間。

    簡單說「草草結束了」。


    編按:研究做很短,名字倒很長。

    結語:瓣膜置換後的栓塞預防,需要根據瓣膜類型、病人栓塞風險等決定最適合的藥品與預防時間。